NMP 22 ist ein tumorassoziiertes Matrixprotein des Zellkerns, das in großen Mengen im Urin von Patienten mit einem Blasenkarzinom ausgeschieden wird. Im Labor kann dieser Tumormarker quantitativ mit dem NMP 22 ELISA Test nachgewiesen werden. Seit neustem kann mit NMP 22 BladderCheck Patientenurin rasch und direkt beim Arzt auf diesen Tumormarker hin untersucht werden. Um mehr über den Blasenkrebsmarker NMP 22 in Erfahrung zu bringen, interviewten wir Dr. Gerson Lüdecke von der Urologischen Klinik der Justus-Liebig-Universität Gießen. Dr. Lüdecke ist vorrangig auf dem Gebiet der Urologischen o­nkologie, insbesondere der Urothelkarzinome, tätig. In seinen Arbeiten hat er sich intensiv mit Tumormarkern im Urin befasst.

Der NMP 22 Test erkennt rund 75 bis 80 Prozent aller Patienten mit einem Blasenkarzinom

Frage: Der Stellenwert von NMP 22 wird zum Teil sehr kontrovers diskutiert. Welches ist Ihre Erfahrung mit dem Test?

Lüdecke: „Bis heute kann ich mich aus meiner klinischen Tätigkeit auf mehr als 1800 NMP 22-Bestimmungen berufen. Diese Bestimmungen wurden durchgeführt, um die Methode in Kontrollkollektiven und Patienten mit diagnostisch problematischen Erkrankungen sowie in Patienten mit einem Blasenkarzinom bei der Erstdiagnose und während der Nachsorge zu etablieren. Bereits während der Etablierungsphase, von 1996 bis 1997, konnten wir übereinstimmend die medizinischen Ausschlusskriterien für diesen Urin-Tumormarker festlegen:

• Akuter Harnwegsinfekt
• Patienten mit Steinen im Harntrakt
• Patienten mit Fremdkörpern im Harntrakt
• Patienten mit Darminterponaden im Harntrakt
• Patienten mit Harnwegmetastasen
• Zustand nach einer im Zeitraum von 2 Wochen vor der NMP 22-Bestimmung durchgeführten Endoskopie

Diese Ergebnisse wurden in der internationalen Literatur bestätigt (Zippel et al. 1998).

Frage: NMP 22 und PSA sind als einzige Tumormarker von der FDA zum Screening und zur regelmäßigen Kontrolle von Personen mit einem erhöhtem Risiko zugelassen worden. Warum sind die veröffentlichten Ergebnisse recht widersprüchlich ?

Lüdecke: Wichtigster Faktor für die Qualität der NMP 22-Diagnostik ist die rechtzeitige Stabilisierung des Mittelstrahlurins im mitgelieferten Stabilisierungsmedium. Wird dieser Schritt vernachlässigt, so führt das zu einem nicht kalkulierbaren Abbau des NMP 22 Antigens, was wiederum nicht reproduzierbare Ergebnisse im ELISA zur Folge hat. Beim kritischen Durchlesen jener Abschnitte in negativen Veröffentlichungen, die sich mit der Methodik befassen, findet man in einigen Fällen eindeutige Hinweise auf eine fehlerhafte Handhabung der Proben.
Die Studienprotokolle für eine FDA-Zulassung sind hinsichtlich der Methodik standardisiert und kontrolliert. Das gilt auch für jene Studien mit großen Fallzahlen, anhand derer NMP 22 als ein sehr sensitiver Urin-Tumormarker für das Blasenkarzinom dargestellt wurde.

Frage: In mehreren Veröffentlichungen werden genaue Ausschlusskriterien für den Einsatz von NMP 22 genannt. Die Arbeit von Zippel et al. mit über 600 Patienten liefert den entsprechenden statistischen Nachweis. Welche biologisch-medizinischen Faktoren beschränken Ihrer Meinung nach die Anwendung von NMP 22

Lüdecke: NMP 22 ist ein Eiweißstoff, der aus lysierten Zellen des Urothels in den Harn freigesetzt wird. Die biologischen Mechanismen, bei denen Zellen in den Harn abgesondert werden, umfassen die mechanische Schuppung des normalen Zellverbands (im Zusammenhang mit der Regeneration des Epithels) und die Schuppung der Verbände aus proliferierenden Zellen, die in den meisten Fällen die für das Urothel normale histologische Struktur eingebüßt haben. Darüber hinaus kann eine erhöhte Abschilferung von Zellen in den Harn auch pathologische Ursachen haben:

• Apoptosis
• Nekrose
• Entzündungen des Urothels
• von Fremdkörpern (Steine, Katheter) verursachte, mechanische Belastungen des Urothels

Schließlich kann auch fremdes Gewebe mit Harn in Berührung kommen (Darmepithel, beispielsweise bei lleoneoplasien; Metastasen, beispielsweise bei Dickdarmkrebs) in Folge dessen es zu einer verbreiteten Degeneration der vom Harn umspülten Zellen kommt.

NMP 22 bietet eine standardisierte Methode für die Probennahme und -aufbereitung.
Die hier erwähnten Ereignisse können alle einen erhöhten NMP 22-Wert bewirken.
Der numerische Laborwert, allerdings, lässt einen Rückschluss auf die medizinische Situation des Patienten nicht zu. Es ist Aufgabe des Urologen, den Bezug des Messwerts zur Situation des Patienten anhand der Anamnese und anderer diagnostischer Verfahren herzustellen. Allein dadurch wird der gemessene NMP 22 Wert klinisch sinnvoll.

Frage: Wo in der Blasenkrebsdiagnostik spielt Ihrer Meinung nach NMP 22 die wichtigste Rolle und bietet der Test den größten Nutzen?

Lüdecke: Meiner Meinung nach kann NMP 22 besonders vorteilhaft in folgenden drei Fällen eingesetzt werden:

• in der nicht-invasiven Primärdiagnostik bei Patienten, die mit den Kardinalsymptomen eines Blasenkarzinoms vorstellig werden.
• Screening von Populationen mit einem erhöhten Blasenkrebsrisiko.
• Bei der Verlaufskontrolle nach transurethraler Resektion, vor allem dann, wenn NMP 22 bereits in der Primärdiagnostik eingesetzt wurde.

Frage: Welche Unterschiede sehen Sie zwischen dem Einsatz von NMP 22 und der Urinzytologie?

Lüdecke: Die NMP 22-Probennahme und -aufbereitung kann standardisiert durchgeführt werden. Bei der Urinzytologie ist das nicht möglich (beispielsweise werden, je nach dem durchführenden Pathologen oder Urologen, unterschiedliche Verfahren zum Fixieren der Zellen verwendet). Die Zytologie ist eine morphometrische Methode und wird als solche vom subjektiven Urteil des Untersuchers beeinflusst, so dass verschiedene Untersucher trotz äußerst gut definierter Kriterien zu stark abweichenden Ergebnissen bei der Bewertung der selben Proben gelangen. Sowohl der NMP 22 ELISA wie der patientennahe Test BladderCheck sind objektiv und reproduzierbar und, was den ELISA betrifft, so ist seine standardisierte Durchführung außerdem aufgrund der in medizinischen Laboratorien obligaten Qualitätskontrollen gewährleistet.

Mit der neuen NMP 22-Testversion kann der Urologe die Diagnostik komplett in eigener Regie durchführen, ohne auf technische Ausrüstung zurückgreifen zu müssen. Zum Zweck einer guten Betreuung seines Patienten kann er ihn sofort über das Ergebnis informieren.

Frage: Als immunologischer Tumormarker ergänzt NMP 22 eine Zystoskopie in der Betreuung von Patienten mit Blasenkrebs. Der Marker kann die endoskopische Diagnostik nicht ersetzen, was ja auch die Firma Matritech betont. Welche sind Ihre Erfahrungen mit diesem Marker bei der Betreuung von Krebspatienten?

Lüdecke: In der Primärdiagnostik erkennt NMP 22 ein Blasenkarzinom in 75 bis 80% der Fälle und bietet nach transurethraler Resektion eine ideale Basis für die Nachsorge.
Da bis heute der überwiegende Teil aller Patienten mit Blasenkrebs infolge der Kardinalsymptome Hämaturie und Harndrang diagnostiziert und behandelt werden, liegt der Einsatz von NMP 22 gegenwärtig schwerpunktmäßig vor allem in einer erleichterten Krebsnachsorge.
Unter Berücksichtigung der vorhandenen Ergebnisse, kann man sich für NMP 22 ein Modell der Krebsnachsorge vorstellen, bei dem man im Falle eines negativen NMP 22-Befunds auf eine Zystoskopie verzichtet. Das gilt besonders dann, wenn der Urologe zum Zweck einer höheren Sensitivität bei der Verlaufskontrolle mit einem niedrigeren Grenzwert für NMP 22 arbeitet.
Dieses theoretische Modell sollte jedoch im Zusammenhang mit folgenden kritischen Aspekten betrachtet werden:

• Die Sensitivität eines Tumormarkers erreicht niemals 100%.
• Die Verlaufskontrolle bei Blasenkrebs mit NMP 22 allein erfüllt nicht die deutschen oder europäischen Richtlinien.
• Jeder nicht erkannte Blasenkrebs birgt für den behandelnden Urologen ein extrem hohes forensisches Risiko.

Wir haben es hier mit dem klassischen Konflikt zwischen der Sicherheit des Patienten und seiner besseren Lebensqualität - die ihm der Tumormarker NMP 22 zweifelsohne bietet - zu tun. Folgende Behauptungen über eine auf der Basis von NMP 22 durchgeführte Verlaufskontrolle beim Blasenkarzinom entsprechen den Tatsachen:

• NMP 22 bietet keine absolute Sicherheit bei der Verlaufskontrolle.
• Nur der Patient kann zwischen Sicherheit und Lebensqualität bei derVerlaufskontrolle entscheiden. Damit aber der Patient diese Entscheidung treffen kann, muss der Urologe seinen Patienten über die Risiken aufklären. Dabei darf NMP 22 jedoch nicht isoliert betrachtet werden. Damit der Patient die Risiken versteht, müssen auch die Krebs-Anamnese, die Histologie und der intraoperative Befund mit erwogen werden. Wenn dann der Patient, unter Berücksichtigung aller Risiken, seiner Lebensqualität in puncto Krebsnachsorge den Vorrang gibt (die Zystoskopie also ablehnt) und sein Entschluss dokumentiert und vereinbart wurde, ist der mit dem forensischen Risiko verbundene existentielle Aspekt für den Urologen damit eliminiert. In solch einem Fall würde NMP 22 als Bestandteil der Krebsnachsorge dem älteren Patienten die Möglichkeit einräumen, optimal informiert und in der Lage zu sein, seine Behandlung zu beeinflussen. Als zusätzlicher Bestandteil der Standardverlaufskontrolle könnte NMP 22 eine Möglichkeit bieten, die sonst starren Verlaufsmodalitäten den Wünschen des Patienten anzugleichen.
• Die letzte Entscheidung trägt der Patient. Daran kann und sollte auch NMP 22 nichts ändern.

Frage: Inzwischen gibt es zwei NMP 22 Testformate, das quantitative Laborverfahren und den qualitativen Schnelltest für die urologische Praxis. Wie beurteilen Sie die beiden Formate im Vergleich?

Lüdecke: Da der gleiche Grenzwert von 10 U/ml für beide Systeme gilt, erwarte ich die gleichen Ergebnisse im Hinblick auf die Risikosituation „Verdacht auf Blasenkrebs: ja oder nein". Diese Erwartungshaltung muss aber in klinischen Studien noch bestätigt werden. Allerdings bietet BladderCheck dem Urologen die Chance, seinem Patienten das Ergebnis sofort mitzuteilen (die Durchführung des Tests dauert 30 Minuten).

Frage: Warum wird NMP 22 trotzdem hin und wieder nicht durchgeführt?

Lüdecke: Die Frage kann ich nicht beantworten. Insgesamt sind 81 Arbeiten zu NMP 22, Originalarbeiten oder Reviews, veröffentlicht worden. Mehr als zwei Drittel dieser Veröffentlichungen zeigen positive bis sehr positive Ergebnisse und die Sensitivität insgesamt für Blasenkrebs liegt bei 75 bis 80 Prozent.